医院骑士团成立时只是一个行善的组织，从1120年才开始作为一个军事修会进行活动，并发展成为耶路撒冷王国的一支重要的军事力量，对耶路撒冷的政局也有很大的影响力。它在耶路撒冷王国拥有7座大的要塞，140多座其它建筑。耶路撒冷王国国王博度安四世（ 即《天国王朝》里那个有麻风病的年轻国王）去世后，当时医院骑士团的大团长Roger de Moulins反对居伊（Guido von Lusignan）继任，可惜没有成功。后来在1187年哈丁之战中，医院骑士团也派出主力参战，由于指挥上的失误，包括医院骑士团、圣殿骑士团在内的基督教军队几乎全军覆没，医院骑士团大团长 Roger de Moulins战死。
在欧洲的7年时间里，他们多次迁徙，居无定所。到1530年，奉教皇Clement VIII和神圣罗马帝国皇帝查理五世的命令，医院骑士团来到马耳他岛，每年象征性地向西西里王国缴纳1马耳他鹰币作为租金，在岛上骑士团建立了马耳他骑士团国（Sovereign Military Order of Malta，缩写为S.M.O.M）。土耳其人对骑士团的卷土重来显然很不安，1565年，土耳其人派出大军进攻马耳他。这场大战一开始和上次在罗德岛的大战很相似：骑士团苦苦支撑，绝大多数城市都被摧毁，骑士团成员有一半战死。就在骑士团眼看要支撑不住 时，从西班牙来了一支援军，战场局势顿时扭转，土耳其军队仓惶撤退，损失达到3万余人。这次大胜使马耳他骑士团国获得了一段时间的和平局面。1571年，土耳其人自以为海军发展得差不多了，再次起兵，企图消灭骑士团。不过这次他们败得更惨：还没到马耳他， 在海上就遇上了西班牙的无敌舰队，土耳其舰队几乎全被击沉或俘虏。此后马耳他骑士团国进入鼎盛时期，帆上标有马耳他八角十字的战船在地中海横行无阻。
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